Был одним из руководителей патриотических сил в Войне за независимость испанских колоний в Америке 1810-26.

В 1819 Сантандер был главнокомандующим патриотической армии. Участвовал вместе с Симоном Боливаром в битве при Бояке и в освобождении Боготы (1819). В 1819-28 вице-президент Великой Колумбии; во время военных походов Боливара фактический президент. В сентябре 1828 обвинен в заговоре против Боливара и приговорен к смертной казни, которая была заменена высылкой их страны. После смерти Боливара и распада Великой Колумбии Сантандер вернулся в Новую Гранаду. В 1832-37 президент республики Новая Гранада. Был одним из основателей Либеральной партии, выражавшей интересы нарождавшейся буржуазии. Внес большой вклад в развитие просвещению основал ряд учебных заведений, содействовал ослаблению влияния церкви в области народного образования. С 1838 депутат конгресса.