Согласно преданиям первым, еще в 1544 году, на город напал Роберто Баал — француз фламандского происхождения. Его к берегам Картахены привел жаждавший мести местный моряк. Но так как атака совпала с днем свадьбы сестры (по другой версии, племянницы) основателя города, испанца Дона Педро де Эредиа, многие решили, что раздававшиеся выстрелы не что иное, как салют в честь молодоженов. Когда же ошибка вскрылась, было слишком поздно — город разграбили пираты, которым застигнутые врасплох жители к тому же заплатили немалый выкуп.

Все последующие многочисленные посягательства на Картахену описать просто невозможно, поэтому мы остановимся лишь на трех основных, собственно, и сформировавших и историю, и образ города.

В 1586 году к Картахене подошел знаменитый пират и по совместительству джентльмен сэр Фрэнсис Дрейк. До этого он, уже будучи обласкан английской королевой, огнем и мечом прошелся по многим испанским владениям. Картахена же, как один из опорных пунктов Испании в Новом Свете, была для него целью более чем желанной. Воображение сэра Фрэнсиса будоражили легенды о сказочном богатстве города, который не удалось захватить его кузену Джону Хокинсу, благо Дрейк и сам был участником этого неудачного штурма — тогда, в 1568 году, Картахена отбила атаку англичан. Кроме того, его честолюбие тешил тот факт, что еще до подхода к картахенским берегам ему удалось взять штурмом еще одно испанское владение — порт Санто-Доминго, который считался тогда вдвое большим, чем Картахена.

Надо сказать, что, несмотря на постоянные нападения, городские укрепления были далеки от идеала. Получив сообщение о надвигающейся угрозе, картахенцы принялись спешно возводить укрепления. Но ни времени, ни сил у них на это не хватило. Достаточно сказать, что батарею пушек на берегу защищали бочки, наполненные песком. Кроме того, власти выбрали неверную тактику защиты, расположив 3 имевшихся в их распоряжении корабля внутри гавани. Стоило судам перекрыть два узких пролива, связывающих гавань с морем, и результат мог быть плачевным для картахенцев.

Фрэнсис Дрейк, командовавший превосходящим по численности (около 1 700 человек) и гораздо более опытным войском, решительно атаковал Картахену как с земли, так и с моря. На суше англичан поначалу встретили отравленные копья и стрелы — древние индейские методы борьбы, а также 300 испанских аркебуз и 100 пик. Тогда сэр Фрэнсис применил свой излюбленный прием — дождался ночи и под покровом темноты сломил сопротивление испанцев. Немногим дольше сопротивлялся и форт Бокерон — после усиленной бомбардировки Картахена пала.

Победитель потребовал с города колоссальный выкуп — 500 тысяч золотых дукатов. Встречное предложение ограничивалось 25 тысячами. Дрейк и испанские власти никак не могли найти общий язык. Помимо этого, сэра Фрэнсиса крайне оскорбило обращение «пират», увиденное им в посланиях испанского короля. За те 5 лет, как королева произвела его в рыцари, он отвык от подобных эпитетов! Словом, сэру Фрэнсису пришлось задержаться в Картахене… Чтобы ускорить переговоры, он время от времени то поджигал части города, то «случайным выстрелом из пушки» разрушал арки строящегося собора. Картахенцы не вызывали у него сочувствия, к тому же он понимал, что они явно ждут помощи от испанского флота. Решив не испытывать судьбу, Дрейк покинул Картахену, увезя 107 тысяч дукатов.