В соответствии с конституцией, принятой в 1821 году Учредительным собранием (г. Кукута), Боливар был избран президентом республики, а Сантандер – вице-президентом. Однако именно Сантандер стоял во главе правительства в Боготе, пока Боливар был занят войной с испанцами за освобождение Эквадора и Перу. В 1828 году, после того как война за независимость испанских колоний завершилась, Боливар лично возглавил исполнительную власть в Колумбии. Его попытки создать сильную центральную власть привели к ссоре и разрыву с Сантандером, который был вынужден покинуть страну. Началась активизация сепаратистского движения, приведшая в 1830 году к распаду Великой Колумбии.

После отделения Венесуэлы и Эквадора оставшаяся в одиночестве Колумбия долго не приобретала желанного мира. В 1830 году, уже после смерти начинается целая череда конфликтов между стремящимися к власти лидерами. Эти разногласия зачастую приводят к вооруженным стычкам. Повсеместно возникают гражданские войны между конгломератами, или приверженцами всевозможных политических течений: революция Овандо в (1839-41); революция Мело (1854); стычка Москеры (1859-61) ; война с Эквадором (1876); война 1884 года. За это время сменяются главы правительств, которые, стараясь угодить поддерживающим их кругам, меняют неоднократно конституцию страны, формы государственного и территориального правления, изменяют законодательство и даже название страны. Внутренние вооруженные конфликты так же следуют друг за другом. Всего в XIX веке на территории Колумбии произошло 50 стычек и 8 гражданских войн. Однако, в ходе событий принимаются некоторые новые законы, или изменяются уже существующие с целью хотя бы частично улучшить жизнь населения.

В 1851-1852 гг. отменяется рабство и смертная казнь, отделяется церковь от государства, устанавливаются равные права всех граждан на участие в выборах, реформируются аграрные законы. В 1858 году принимается новая федералистская конституция, разрешающая создание вместо провинций самоуправляющихся федеральных штатов. Страна стала называться Гранадской Конфедерацией. Первой провинцией, которая воспользовалась предоставленной возможностью, стала Панама. Через короткое время ее примеру последовало несколько других провинций. В 1863 г. была принята новая конституция, закрепившая создание федеральной республики и давшая штатам еще большую автономию. Название страны было изменено на Соединенные Штаты Колумбии.

Таким образом, на карте Латинской Америки вновь появилось название Колумбия, отсутствовавшее там в течение трех десятилетий. Трудно реализуемые либеральные положения конституции привели в последующие годы к обострению отношений между президентом Москерой и конгрессом. В 1867 г. оно вылилось в открытый конфликт, приведший к свержению и высылке президента. И всё же, либералы продолжали играть ведущую роль на политической арене страны вплоть до 1880 г.

Большое значение в экономике страны в этот период приобретает возделывание главной экспортной сельскохозяйственной культуры - кофе. Когда-то ведущую роль в экспорте Колумбии играло золото, но его добыча резко упала с началом Войны за независимость . И хотя оно всё ещё оставалось наиболее ценной статьей экспорта, последующие годы на первое место стали выходить такие товары как табак, хинин, индиго и хлопок, постепенно, всё же, вытесняемые кофе. Развитие производства и экспорта кофе способствовало увеличению доходов как на местах, так и на федеральном уровне и вызвало миграцию населения в западные районы с основными кофейными плантациями – Антьокию, Кальдас и Толиму.

Сами того не желая, либералы способствовали подрыву своего положения, выдвинув на президентский пост Рафаэля Венсеслао Нуньеса Моледо - талантливого адвоката и поэта, повидавшего свет. В начале своей политической карьеры он был известен как радикальный либерал, однако постепенно его взгляды становились более умеренными. Не исключено, что такое изменение настроя явилось результатом его наблюдений за тенденциями общественного развития в Европе после революции 1848 г.. Нуньес предпринял попытку объединить страну, осуществляя программу «Эра обновления нации», и принял участие в разработке новой конституции (совместно с видным консерватором Мигелем Антонио Каро).

Конституция 1886 года, действовавшая до 1991 года, заменила прежнюю федеративную систему государственного устройства централизованным правительством - штаты были преобразованы в департаменты, управляемые губернаторами, которых назначал президент; церкви было возвращено ее прежнее привилегированное положение - правительство лишалось контроля над ней. Католичество объявлялось государственной религией, при этом гарантировалась свобода вероисповедания. Правительство получало широкие полномочия в экономических вопросах, а политические свободы ограничивались.

Нуньес умер в 1894, а через пять лет либералы восстали против правительства «обновления», где главенствовали консерваторы. XIX век закончился аккурат по середине «тысячедневной войны» - самой значимой из объявленных гражданских войн Колумбии. Противостояние между укоренившимися и сумевшими стать наиболее влиятельными Либеральной и Консервативной партиями продолжалась с 1899 г. по 1902 г. Война унесла жизни около 100 тыс. человек. Стране был нанесен огромный материальный ущерб. Колумбия только начала оправляться от долгих лет внутренних распрей, когда случилась самая большая её трагедия в XX веке - отделение Панамы.

Отделение от Колумбии Венесуэлы и Эквадора не только разрушило мечту Симона Боливара о едином сильном государстве, но и оставило неприятный след в народном сознании из-за разрушения кровного единства, объединяющего эти страны все годы войны за независимость. Лишь один факт скрасил эти печальные события - наступила долгожданная свобода и независимость от испанцев. И по сей день прослеживается схожесть между тремя государствами: одинаковые национальные символы, общие национальные герои, традиции и тесное переплетение культурных и родственных связей указывают на общие исторические корни этих государств.

В конце XIX века началось исследование возможности водного маршрута соединения Атлантического и Тихого океанов. Наметилось строительство канала, проходящего по самому узкому и доступному перешейку на американском континенте. Это строительство было выгодно всем странам региона, но в первую очередь в нём были заинтересованы монопольные и военные круги США, которые стремились к расширению своего влияния в данном районе. Этот проект сулил колоссальную прибыль, но Колумбия из-за продолжавшегося долгие годы политического кризиса была не состоянии финансировать все затраты на строительство канала, начатого еще в 1882 г.

В 1846 г. Вашингтон подписал с Боготой договор, гарантирующий подданным США огромные льготы при пользовании портами канала. В январе 1903 г. между двумя странами был заключен договор, по которому Соединенные Штаты берут в аренду сроком на 100 лет участок территории для постройки канала. США обязывались выплатить колумбийскому правительству единовременную компенсацию в размере 10 млн. Долларов, а по прошествии 10 лет вносить ежегодно арендную плату в размере 250 тысяч долларов. В Колумбии это соглашение вызвало всеобщее возмущение. Сенат отказался ратифицировать договор. Осенью в Панаме активизировались сепаратисты. Они арестовали начальника гарнизона и губернатора департамента. Колумбийские войска после высадки американского десанта были вынуждены покинуть территорию перешейка. 3 ноября 1903 г. панамская хунта объявила о выходе Панамы из состава Колумбии.Таким образом, менее чем за век Колумбия потеряла более половины территории. В 1830 г. от Великой Колумбии откололись Венесуэла и Кито. В 1903-м Колумбия потеряла Панаму.

Колумбийское правительство не смогло примириться с потерей Панамы, и отношения между Колумбией и США долгое время оставались напряжёнными, пока, наконец, в 1921 г. Соединенные Штаты не выплатили Колумбии крупную сумму денег в виде репарации.

Следующие полвека принесли в Колумбию относительный покой. По крайне мере - во внутриполитическом плане. В эти годы укрепляется и восстанавливается политическая система страны, строятся новые коммуникационные пути, национализируются и укрепляются некоторые области экономики, проводятся реформы в сельском хозяйстве и в трудовой политике.

В 1928 г. серьезный, приведший к жертвам конфликт работников банановых плантаций транснациональной корпорации Юнайтед Фрут дал мощный импульс для возрождения профсоюзного движения. В 1932 году военные силы Перу оккупировали колумбийский город Летисия на самой южной точке страны. Произошёл вооруженный конфликт, в результате которого Колумбия возвратила себе оккупированные территории Амазонии, и позже в 1934 г. Перу признала Колумбийский суверенитет на этой территории.