Полное название города Мокоа - San Miguel de Agreda de Mocoa. Был основан 29 сентября 1563 г. конкистадором в ранге капитана Gonzalo H. de Avendaño. Авенданьо действовал под командованием Pedro de Agreda - губернатор тогдашней провиции Попайана, в состав которой входила территория сегодняшено департамента Путумайо.

Первоначально, город Мокоа был расположен на юго-востоке но, акции по истреблению коренного населения проводимые испанскими конкистадорами, порождали ответные меры со стороны индейцев. В 1683 г. город был атакован и подожжен индейцами племени Andaquíes, в результате город был почти полностью уничтожен. После этих событии влаcти города были вынуждены перенести его на сегодняшнее местоположение.

Климатические условия региона долго не позволяли городу расти и развиваться. К 1841 г. в городе насчитывалось всего 36 дворов. Но, постепенно регион приобретал экономическое значение. Итак, к 1867 г. Мокоа превратился на какой-то период, центром страны торговли хинином и каучуком.