Самые страшные несчастья пришли в город в годы национально-освободительных войн. Поскольку Картахена была первым городом Новой Гранады (так испанцы именовали Колумбию), провозгласившим в 1811 году независимость от испанской короны, летом 1815 года к ее стенам подошла 5-тысячная карательная армия испанца Морильо и 3,5-тысячное войско льянерос (пастухов), ведомое славившимся редкой жестокостью Моралесом. На тот момент оборонительные силы Картахены составляли 1 600 солдат, и даже объявленная всеобщая мобилизация смогла увеличить гарнизон всего до 2 300 человек. Зная это, Морильо выдвинул крайне лаконичный ультиматум: смерть и разрушение — в случае неповиновения, помилование — в случае капитуляции. Картахенцы сдаваться отказались. Морильо было известно, что запасы провианта в городе весьма ограниченны, а потому решил не спешить и сосредоточиться на продолжительной осаде. Уже через 19 дней запасы продуктов в городе начали подходить к концу. Лишь редкие и отчаянные смельчаки, прорывая блокаду, доставляли осажденным еду. В довершение ко всему в городе вспыхнуло восстание против местной аристократии и к власти пришли наиболее радикально настроенные силы. Все оставшиеся запасы продовольствия были реквизированы революционерами, решившими продолжать оборону Картахены до конца. Тропические болезни косили и осаждавших, и оборонявшихся. После 3 месяцев осады испанцы бросились на штурм. Однако еле живые от голода и болезней картахенцы смогли отбить все атаки. Раздосадованный было Морильо вновь воспрял духом — разведчики донесли ему, что в городе закончились все съестные припасы и что даже кожа с мебели была съедена. Половина гарнизона вымерла, но умерших некому было хоронить, и они валялись на улицах. Обороняющиеся, открыв ворота, выпустили около 2 000 еле живых стариков и женщин в надежде сохранить им жизнь, но до испанских позиций — чтобы сдаться — дойти смогли немногие.

5 декабря оставшиеся 2 000 защитников и жителей крепости погрузились на корабли и начали прорыв. Но им не суждено было спастись… Начался штиль, и испанцы, отводя душу, несколько часов методично расстреливали беспомощную флотилию. Большинство людей погибло — доплыть до близкого берега из-за упадка сил смогли единицы. Разразившийся ночью шторм разметал и оставшиеся корабли. До Ямайки доплыли лишь 600 человек, из которых 200 вскоре умерли.

Войдя в Картахену, испанцы увидели на ее улицах горы трупов. Их было так много, что они принялись бросать их в море, понимая, что всех похоронить все равно не удастся. По самым скромным подсчетам, в те страшные месяцы погибли 6 000 человек — треть населения города.

Испанский король Фердинанд VII оценил заслуги Морильо, наградив его титулом графа Картахенского…