В соответствии с конституцией, принятой в 1821 в Кукуте Учредительным собранием, Боливар был избран президентом республики, а Сантандер - вице-президентом. Однако именно Сантандер стоял во главе правительства в Боготе, пока Боливар был занят войной с испанцами за освобождение Эквадора и Перу. В 1828, после того как Война за независимость испанских колоний завершилась, Боливар лично возглавил исполнительную власть в Колумбии. Его попытки создать сильную центральную власть привели к ссоре и разрыву с Сантандером, который был вынужден покинуть страну. В это же время усиливалось сепаратистское движение, приведшее к распаду Великой Колумбии в 1830.. В 1832, через два года после смерти Боливара, президентом республики Новая Гранада был избран Сантандер. Сантандер сформировал правительственный аппарат, добился упорядочения финансов, способствовал развитию системы образования и успешно сглаживал конфликты между приверженцами государственной церкви и сторонниками полного отделения церкви от государства. Однако со временем внутренние разногласия усилились, и вскоре после окончания президентского срока Сантандера в 1837 в стране разразилась гражданская война (1839-1842). Политические различия, оформившиеся во время войны, создали основу для возникновения двух партий, игравших большую роль в последующей истории страны, - Либеральной и Консервативной. Либералы отстаивали принципы федерализма, стояли за расширение прав провинций, требовали введения всеобщего избирательного права, отделения церкви от государства и многих других реформ. Консерваторы считали необходимым централизованное правительство, сохранение привилегий высших классов и духовенства и поддержку государственной церкви. Обе партии выступали за либерализацию экономики. В 1845 на пост президента был избран генерал Томас Сиприано де Москера-и-Арболеда, аристократ, активно участвовавший в Войне за независимость под командованием Боливара. Будучи членом Консервативной партии, он тем не менее положил начало эре либеральных реформ, осуществив ряд изменений в экономической политике, включая отказ от протекционизма и введение свободы торговли, упорядочение денежного обращения. К другим его начинаниям относятся меры по усовершенствованию сельского хозяйства и развитию судоходства на реках, строительство дорог, поощрение европейской иммиграции. Раскол Консервативной партии привел к победе на президентских выборах 1849 кандидата либералов - Хосе Иларио Лопеса, правлением которого начался период децентрализации, демократизации и антиклерикализма, сопровождавшийся внутренними конфликтами. В 1853 либералы добились принятия новой конституции, впервые в Латинской Америке провозгласившей отделение церкви от государства. Согласно этой конституции, отменялось рабство, все взрослые мужчины получали право голоса; местные власти получали право самостоятельно решать дела на территории своих административных образований. Новая конституция явилась шагом по направлению к федерализму; она привела к созданию на местах сильной власти и в конечном счете она же явилась причиной неоднократно возникавших вооруженных столкновений (восстание генерала Мело в 1854 и гражданская война 1859-1863).